Les mécanismes pouvant traiter le cancer:

 

Comme vous avez pu le voir précédemment les cannabinoïdes se fixent et activent deux types de récepteurs spécifiques et que l'on exprime naturellement dans notre corps.

 

Ces récepteurs endogènes sont le CB1 (présent principalement dans le cerveau et dans les tissus neuronaux) et le  CB2 (présent en grande partie dans les tissus immunitaires).

 

Ces récepteurs endogènes sont transmemebranaires (traversant plusieurs fois la membrane) et sont couplés aux protéines G. L'activation des protéines G va déclencher des réactions de signalisations intracellulaire (phosphorylation, synthèse protéique…) qui vont moduler l'activité de la cellule.

Beaucoup de chercheurs étudient l'effet des cannabinoïdes sur le cancer et de plus plus de publications démontrent que ces cannabinoïdes ont un potentiel anti-tumoral.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

D'après des expériences, il a été observé que la molécule du THC, le principal constituant psychoactif de la marijuana, déclenche la mort des cellules gliomales (cellules formant un gliome ou cancer).

 

Par quel moyen les cannabinoïdes opèrent la mort cellulaire des cellules cancéreuses ?

 

Les cannabinoïdes vont activés les récepteurs aux cannabinoïdes ce qui va déclencher des cascades de signalisations. Dans les cellules tumorales, ils déclenchent l'autophagie(auto-dégradation de la cellule par ses propres lysosomes) et donc l'apoptose.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Or comme vous avez pu le lire, le phénomène d'apoptose est bloqué dans les cellules mutées cancéreuses. Ainsi, les cannabinoïdes vont donc réactiver cette mort cellulaire dans les cellules cancéreuses. les cannabinoïdes représentent donc une cible très importante car elle peut permettre la prévention et le traitement du cancer.

 

Des études ont été faites afin d'évaluer le potentiel anti-tumoral des cannabinoïdes ainsi que leurs mécanismes responsables d'action contre les cancers.

 

Les scientifiques ont commencé par analyser l'effet du THC (qui réagit au CB1 et au CB2) et du JWH-015 (une molécule synthétique qui n'active uniquement que le CB2) sur deux types de cellules cancéreuses HepG2 et HuH-7 portant les récepteurs CB1 et CB2.

 

Des expériences sur des souris ont été réalisées afin de montrer l'effet des cannabinoïdes sur les tumeur sur les tumeurs sur ces cultures de cellules de types tumorales.

Ils ont étudié la mort de cellule dans trois types de masses tumorales pendant une durée de 16 jours (doc 2). Il y a aussi 3 groupes de cellule: des cellules tumorales "contrôles" c'est à dire que l'on a mis dans leur milieu cellulaire un composé qui n'a aucun effet et sans THC ni JWH-015 (à gauche), une autre avec du THC (au milieu) et la dernière avec du JWH-015 (à droite). Avec les cannabinoïdes on voit une diminution du nombres de cellules vivantes ce qui est représenté par les colonnes noires. De plus, on observe l'implication des CB2. En effet en utilisant des antagonistes  (molécules activant les récepteurs) spécifique des CB2, on observe l'effet de mort cellulaire - diminution de la viabilité cellulaire.

 

Document 1:

 

 

 

 

 

 

 

                       

 

 

 

 

 

 

 

 

Pourcentage de viabilité des cellules HepG2 et HuH-7 avec la présence de THC et de JWH-015

 

Dans le graphique précédent, on peut observer que la présence de THC et de JWH-015 permet une réduction du nombre de cellules de HepG2 et de HuH-7 alors que leur absence ne crée aucun effet (control).

 

Document 2:

 

Des souris atteintes du développement tumorales ont été administrés soit d'une solution "placebo", soit du THC (activant CB1+CB2), soit du JWH-015 (activant CB2). Les chercheurs ont mesuré le volume de la tumeur au cours du temps pendant 16 jours. Sachant que sur les cultures de cellules tumorales l'effet des cannabinoïdes était de promouvoir la mort des cellules (figure 1), les chercheurs s'attendaient à voir une diminution chez l'animale de ce foyer tumorale par les cannabinoïdes.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Effets du THC et de JWH-015

sur deux types de tumeur

 

Résultats : Après 16 jours de traitement, ils ont pu observer que la présence des molécules ajoutées (THC et  JWH-015) permettait une réduction de la vitesse de propagation de la masse tumorale. On obtient des effets significativement différent à partir du 12eme jour de traitement. Sur les photographies ci-dessus on observe nettement la diminution de volume de la tumeur par les cannabinoïdes.

 

D'après ces expériences on en conclut que le traitement avec le THC et  JWH-015 a réduit la viabilité des cellules tumorales HepG2 et de HuH-7, ce qui diminue la vitesse de développement de la tumeur.

 

Aussi, après avoir ajouté un récepteur sélectif antagoniste du CB2 (SR2) aux mêmes cellules cibles, il bloque ce phénomène anti-tumoral. Au contraire l'ajout d'un récepteur sélectif antagoniste de CB1 (SR1) ne bloque pas l'effet anti-tumoral du THC. Ainsi, par l'utilisation de composés pharmaceutiques sélectifs les résultats indiquent que les CB1 ne sont pas impliqués dans les effets anti-tumoraux.

 

On peut donc en déduire que l'autophagie (mort cellulaire) n'est stimulé que par l'activation du récepteur CB2.

 

Conclusion: ces différentes expériences nous permettent d'en déduire que la stimulation du CB2 par le THC et du JWH-015 est responsable de la baisse de viabilité des cellules cancéreuses HepG2 et HuH-7. Cette stimulation va alors permettre de provoquer l'autophagie des cellules cancéreuses ! (YOU WIN)

 

Par ces résultats surprenant, on peut se demander si le rôle-apoptotique des récepteurs CB2 s'effectue sur des cellules saines.

En revanche cet effet pro-apoptotique sur des cellules saines n'a pas encore été démontré. Plusieurs questions se posent et restent à être adressées:

1) Quels sont donc les mécanismes cellulaires à la base de cet effet pro-apoptotique ?

2) Pourquoi y a-t-il une spécifité de cet effet sur les cellules tumorales ?

 

On sait maintenant que seule la stimulation du récepteur CB2 par la présence de THC ou de JWH-015 déclenche le déclin des cellules cancéreuses. On va donc voir par quels procédés cela se passe.

 

Le traitement aux cannabinoïdes stimule l'autophagie dans un gliome et dans d'autres types de cancer par deux mécanismes:

1) Inhibition de la voie Akt/mTORC1

La stimulation des récepteurs membranaires CB2 par le THC ou le JWH-015 nucléaires mène à une régulation positive de la TRB3 (pseudokinase tribbles homolog3). Elle va déclencher une "cascade" de mécanisme de complexe protéique contenant la déphosphorylation (ou "désactivation") de Akt (serine-thréonine kinase) et ainsi inhiber sa protéine cible mTORC1 (mammalien target of rapamycin C). L'inhibition de cette voie de signalisation résulte à la stimulation de l'autophagie des cellules cancéreuses.

2) Activation de l'AMPK

La 2eme cascade de signalisation mise en jeu est l'activation des CB2 de l'AMPK (adenosine monophosphate-activated kinase) via la protéine CaMKKß.

En effet, la stimulation des CB2 par les cannabinoïdes exogène (THC et le JWH-015) provoque une phosphorylation (ou "activation") de l'AMPK qui est une molécule activatrice de l'autophagie.

Avec l'utilisation de SR2, il n'y aura pas de phosphorylation et les cellules cancéreuses n'auront donc pas de signal déclencheur de l'apoptose.

 

Le THC et le JWH-015 provoquent une phosphorylation (ou "activation") de l'AMPK (protéine) qui à un rôle dans l'autophagie. Avec la présence de SR2, il y aura ici aussi un non-lieu de l'effet des molécules sur la phosphorylation de l'AMPK et par un certain engrenage, il n'y aura pas d'autophagie.

 

Ces observations supportent le fait que l'activation de l'AMPK est nécessaire pour provoquer la stimulation de l'autophagie, par des cannabinoïdes, de cellules cancéreuses en plus de la régulation positive de TRB3.

 

En conclusion :

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Schéma décrivant le mécanisme d'activation de l'apoptose des cellules cancéreuses

par la présence de THC et de JWH-015